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Der Dom zum Heiligen Kreuz mit romanischer Krypta und gotischem Langhaus erhielt erst im 16. Jh. seine Einwölbung. Ein romanisches Taufbecken, überlebensgroße Stifterfiguren aus dem 13. Jh. und ein geschnitztes Chorgestühl von 1370 schmücken den Kirchenraum. In der Domschatzkammer wird das Kreuzreliquiar aufbewahrt. Gegründet 961 als Kirche für das Frauenstift der heiligen Königin Mathilde erfolgte 1220 unter Friedrich II. die Umwandlung des Frauenstiftes in ein Domherrenstift, welches als reichsunmittelbares Stift Markt-, Münz- und Zollrecht sowie über Jahrhunderte Sitz und Stimme im Reichstag besaß. Als Folge des Reichsdeputationshauptschlusses wurde das Stift 1810 aufgelößt. Die Stiftsgüter wurden staatliche Domäne und der Dom Pfarrkirche für damals 100 Katholiken. Die Freie Reichsstadt Nordhausen wurde preußische Provinzstadt. Die Bezeichnung »Dom«, die im Mittelalter für Bischofs-, Kloster- und eben auch für Stiftskirchen gebräuchlich war, blieb.

Das in einer prächtigen Villa eingerichtete Kunsthaus Meyenburg präsentiert die Ilsetraut-Glock-Grabe-Stiftung mit Werken von Hogarth über Miró bis zu Jansen und Beuys. Die 1907 in Formen des Jugendstils und Historismus erbaute Villa des Kunsthauses wurde bereits 1927 als Städtisches Museum eingerichtet. Im Jahr 2002 wurde das nach dem Reformator und ehemaligen Nordhäuser Bürgermeister Michael Meyenburg benannte Museum im Inneren aufwändig restauriert und in ein Kunsthaus umgewandelt. Die Ausstellungsräume sind in kräftigen Jugendstilfarben von Rot über Grün und Blau nach historischen Befunden neu gestaltet und bieten der Präsentation von grafischen Kunstwerken ungewöhnliche Hintergründe. Ilsetraut Glock, eine in Nordhausen geborene Künstlerin, schenkte der Stadt 1998 eine umfangreiche Sammlung druckgrafischer Werke namhafter Künstler des 19./20. Jh. Diese Sammlung vermittelt einen Einblick in das grafische Kunstschaffen in Europa. Einen Schwerpunkt der Sammlung und der Wechselausstellungen bilden die Werke der klassischen Moderne, vertreten durch Max Ernst, Miró, Matisse, Käthe Kollwitz, Ernst Barlach, Hundertwasser, Salvador Dalí. Die Wechselausstellungen beleuchten weitere Aspekte der Kunst- und Kulturgeschichte. Im Zentrum der Betrachtung stehen die bildenden Künste unter Berücksichtigung ihrer Verbindung mit Literatur, Theater, Musik und Design.

Der rote Roland, das Wahrzeichen der Stadt Nordhausen, bewacht mit gezücktem Schwert das Alte Rathaus am Markt. Vom wirtschaftlichen Aufstieg Nordhausens durch Schnaps- und Tabakhandel erzählen die Traditionsbrennerei Nordhäuser und das Museum Tabakspeicher. Nahebei erhebt sich der frühgotische Dom zum Heiligen Kreuz mit zwei Kirchtürmen. Sein kostbarster Schatz, ein Splitter vom Kreuz Christi, ist nur an wenigen Tagen im Jahr zu besichtigen.

Arbeitsame Zisterziensermönche machten das abgelegene Walkenried im 13. Jh. zu einem der einflussreichsten norddeutschen Klöster. Die Ruinen der dreischiffigen gotischen Basilika lassen erahnen, wie groß der 1290 geweihte Kirchenbau einst war. Im zweischiffigen Nordflügel des Kreuzganges tragen Rundstützen Kreuzgratgewölbe. Heute setzt in den restaurierten Klausurgebäuden das ZisterzienserMuseum das Leben und Wirken der Zisterziensermönche in Szene. Kloster Walkenried gehört zum UNESCO-Weltkulturerbe.

Am Nordrand von Scharzfeld liegt eine steinzeitliche Kult-Höhle, die bereits im frühen Mittelalter zu einer 30 m tiefen und 8 m hohen Steinkirche ausgemeißelt wurde. Ein ausgeschilderter Fußweg führt vom Ort aus hinauf und sie kann jederzeit besichtigt werden. Parkplätze sind in unmittelbarer Nähe vorhanden. Funde von Feuersteinen und primitiven Nähnadeln aus Knochen, die vermutlich älter als 20 000 Jahre sind, belegen, dass sie schon altsteinzeitlichen Jägern als Unterkunft diente. Die alten Germanen nutzten sie als Kultstätte und Bonifatius, der »Apostel der Deutschen«, verkündete dort im 8. Jh. das Christentum. Seine in den Fels gehauene Kanzel sieht man noch heute und bis ins 14. Jh. fungierte die Höhle als Gotteshaus. Heute finden hier wieder Gottesdienste, Taufen und Hochzeiten statt.

Der gotische Dom St. Stephan verdient besondere Beachtung. Vorgängerbauten aus karolingischer Zeit standen bereits an seiner Stelle, bevor der heutige Bau um 1240 begonnen und erst 200 Jahre später eingeweiht wurde. Die Genauigkeit der äußeren Maßverhältnisse spiegelt sich auch in seinem Inneren wieder und macht den Dom zu einem der herausragenden Beispiele norddeutscher Gotik. Die kostbaren Ausstattungsstücke wie das Taufbecken (12. Jh.) aus Rübeländer Marmor und kunstvoll gearbeitete Steinskulpturen fügen sich harmonisch in den Bau ein. Bedeutende Kunstwerke birgt der Domschatz. Er gilt mit über 600 Objekten als der größte und bedeutendste in einer Kirche erhaltene Domschatz Deutschlands. Neben byzantinischen Kostbarkeiten aus dem Besitz von Theophanu, Gemahlin von Otto II., gehört die ausdrucksstarke Halberstädter Madonna von 1230 zu den edelsten Exponaten der Sammlung.

Die katholische Pfarrkirche ist neben dem Rathaus eines der ältesten Bauwerke Duderstadts. Mit der Errichtung des imposanten Westwerks wurde bereits 1240 begonnen. Der breit angelegte Unterbau der Doppeltürme mit seinen Wimpergen (Spitzgiebel) und dem prächtigen Portal, welches meisterhafte Steinmetzarbeiten zieren, sind unverkennbare Merkmale der Frühgotik. Sie steht mitten auf dem von malerischen Häusern umgebenen Obermarkt und ist aus heimischem Sandstein errichtet. Das Kircheninnere trägt spätgotische Züge. Das Mittelschiff wird von einem Netzgewölbe mit 52 Schlusssteinen abgeschlossen. Kostbarkeiten wie ein romanisches Reliquienkreuz und der spätgotische Flügelaltar sind dort erhalten geblieben.

Das Prunkstück an der Marktstraße ist das Renaissance-Rathaus. Auf einem massigen Sandsteinunterbau ruht eine fein gegliederte dreitürmige Fachwerkkonstruktion. Im 13. Jh. für Händler und Kaufleute erbaut, dient es heute als Kultur- und Ausstellungszentrum. Zu besichtigen sind die Kellerräume, in den sich früher eine Folterkammer befand, und der Turm, der eine schöne Aussicht auf die Stadt bietet.